Воспалительный процесс

Иммунопатологические процессы, лежащие в основе развития подавляющего большинства васкулитов, принято подразделять, согласно современной классификации реакций гиперчувствительности [Серов В. В., 1990]. При всем многообразии реакций гиперчувствительности одни из них связаны с проявлениями гуморального иммунитета (антителами или иммунными комплексами), т. е. с ГНТ, другие — с проявлениями клеточного иммунитета (лимфоцитами, макрофагами), т. е. с ГЗТ.
Васкулит, в основе которого лежат реакции ГНТ, можно разделить по механизмам развития на антительный и иммунокомплек-сный.
При антительном васкулите цитотоксические антитела взаимодействуют с компонентами сосудистой стенки, производя повреждающий эффект. Обычно это аутоантитела, но могут быть также и антитела, выработанные на внешние антигены и перекрестно реагирующие со структурными элементами стенки сосудов. Примером антительного васкулита может служить болезнь Бюргера (об-литерирующий тромбангиит), при которой имеет место выработка антител к эластическим мембранам [Семенкова Е. Н., 1989].
Наиболее распространенной формой антительного васкулита является васкулит, вызванный антителами к эндотелиальным клеткам. У 86% больных системными васкулитами обнаруживаются в крови цитотоксические комплементфиксирующие антиэндотелиальные антитела [Brasile L. et al., 1989]. Эти антитела способны реагировать не только с эндотелиальными клетками, но и с моноцитами. Поскольку они не реагируют с Т- и В-лимфоцитами, они не направлены против антигенов системы HLA. Их антигенная направленность сопряжена с антигенами, экспрессируемыми эндотелиоцитами: АВН, МНС (major histocompatibility complex), тканевые антигены, тром-боцитарные антигены.
Ярким примером антительного васкулита с антиэндотелиальной направленностью может служить болезнь Кавасаки, протекающая в форме острого заболевания у детей [Moore P. M., 1989']. Гистологически обнаруживают панваскулит с некрозом эндотелия, осаждением в сосудистой стенке иммуноглобулинов, мононуклеарной клеточной инфильтрацией. Поражаются сосуды среднего и мелкого калибра. В сыворотке больных выявляют цитотоксические компле-ментсвязывающие антитела класса IgG, IgM, специфически реагирующие с культивируемыми эндотелиальными клетками, экспрес-сирующими поверхностный антиген Н4/Н18. Эти антитела способны также реагировать с гладкими мышечными клетками и фибробла-стами. Антиэндотелиальные антитела выявлены у группы больных ревматоидным и волчаночным васкулитом [Heurkens A. H. et al., 1989]. Они относятся к классу IgG, способны реагировать с фиб-робластами и не связываются с другими антигенами (ядерными, групп крови и др.). При этом в крови больных отсутствуют циркулирующие иммунные комплексы.
К категории антительных васкулитов с антиэндотелиальной направленностью, по-видимому, следует отнести и трансплантационный васкулит при реакции отторжения, так как именно поверхностные белки эндотелиальных клеток выполняют роль трансплантационных иммуногенов [Brasile L. et al., 1989].
С эндотелием могут перекрестно реагировать антитела к разным антигенам. Много внимания в последнее время уделяется антифос-фолипидным антителам, особенно их разновидности — антителам к кардиолипину. Появление этих антител отмечают при ряде форм системных васкулитов, в частности при кожной форме узелкового периартериита, артериите Такаясу, пурпуре Шенлейна — Геноха, синдроме Бехчета, лейкоцитокластическом васкулите [Зербино Д. Д. и др., 1990; DegitzK. et al., 1989; Katayama I. et al., 1989]. Эти антитела вступают в реакцию с антигенами фосфолипидов свертывающей системы, в частности с факторами свертывания тромбоцитов, с мембранами эндотелиальных клеток, вызывая формирование тромбов [DegitzK. et al., 1989], хотя in vitro антифосфолипидные анal., 1989].
Важным шагом к раскрытию механизмов и в диагностике большой группы системных васкулитов антительного генеза было обнаружение в крови больных аутоантител к цитоплазме нейтрофилов или, как их по другому называют, аутоантител к внеядерным антигенам нейтрофилов. Эти антитела впервые были обнаружены в 1985 г. Е. J. Van der Woude и соавт. у больных гранулематозом Вегенера и расценены как специфический маркер этого заболевания. Позже было установлено, что данные антитела характерны не только для гранулематоза Вегенера, но и для других форм системных васкулитов, в частности для синдрома Черджа — Строе, болезни Кавасаки, микроскопического варианта периартериита, лейкоцитокластическо-го васкулита [Jennette J. S. et al., 1989; Lie J. Т. et al., 1988]. Антитела к цитоплазме нейтрофилов дают перекрестную реакцию с антигенными детерминантами эндотелиальных клеток, относятся к классам иммуноглобулинов G, М и А, но наиболее характерны IgM [Lockwood СМ., 1989]. Их выявляют иммунофлюоресцентным или иммунопероксидным методом, используя в качестве антигена мазки лейкоцитов здоровых людей. Появление этих антител у больных системными васкулитами нередко сочетается с развитием некроти-зирующего или экстракапиллярного пролиферативного гломеруло-нефрита [Lennette J. С. et al., 1989], а также с поражением легких, сопровождающимся легочными геморрагиями [Jayne D. R. et al., 1989].
Перекрестные антительные реакции описаны также при васку-лите,'сопровождающем развитие волосато-клеточного лейкоза, так как и в волосковых лейкозных, и в эндотелиальных клетках содержатся общие антигены [Conn D. L., 1989].
Вторым механизмом, по которому реализуются реакции ГНТ, приводящие к васкулиту, является иммунокомплексный механизм, связанный с фиксацией в стенке сосудов комплексов антиген — антитело — комплемент. Примерами иммунокомплексных васкулитов служат васкулит при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, гломерулонефрите, при различных инфекциях, сывороточной болезни; природной моделью такого васкулита является алеутская болезнь норок [Moore P. M., 1989]. В стенках сосудов могут осаждаться циркулирующие в крови иммунные комплексы либо возможно формирование иммунных комплексов непосредственно в сосудистой стенке. Условиями осаждения циркулирующих иммунных комплексов являются повышение сосудистой проницаемости, вызванное вазоактивными аминами и инициируемое IgE, а также избыток антигена в составе комплекса, что наблюдается при продукции низких титров антител. К факторам, локализующим иммунные комплексы в сосудистой стенке, относят гемодинамические условия, заряд сосудистой ткани (например, отрицательный заряд гломерулярной базальной мембраны), особенности строения сосуда [Moore P. M., 1989]. Под последним подразумевают, например, тип структуры эндотелия. Так, фенестрированный эндотелий клубочков почки способен легко «захватывать» крупные молекулы, и при экспериментальной иммунокомплексной болезни комплексы антиген — антитело долго выявляются в стенке гломерулярных капилляров после их исчезновения из стенок других сосудов.
Примерами иммунных комплексов могут служить криоглобули-ны, ревматоидный фактор, в которых роль антигена выполняют иммуноглобулины классов G. Среди разных антигенов, входящих в состав иммунных комплексов при васкулитах, в последнее время большое внимание уделяется поверхностному антигену вируса гепатита B-HBsAg, выявленному, например, у одной трети больных узелковым периартериитом [Семенкова Е. Н., 1989; LieJ. Т., 1988; Moore P. M., 1989]. Установлена также этиологическая роль в развитии васкулитов вирусов гепатита А, Т-клеточной лимфомы 1 или 3, парвовируса, лимфотропного вируса, цитомегаловируса, вируса герпеса [Conn D. L., 1989]. Последние два вируса способны внедряться в сосудистую стенку, вызывая развитие реакции антиген — антитело на месте.
Примером васкулита, при котором образование иммунных комплексов происходит in situ в тканях, является реакция Артюса. В последние годы получены данные, что при системной красной волчанке антиген ядерной ДНК, циркулирующий в крови больных, первоначально фиксируется в стенке сосудов, в частности в гломе-рулярной базальной мембране, а затем антинуклеарные антитела, реагируя с ним, формируют иммунные комплексы in situ [Moore P. V., 1989].
Важным патогенетическим звеном в развитии васкулита, обусловленного ГНТ, является активация комплементарной системы с высвобождением хемотаксических факторов, ведущих к аттракции ПЯЛ. Присутствие комплемента, так же как и иммуноглобулинов, в составе иммунных комплексов удается визуализировать иммуногистохимическими методами (рис. 10.30), а также с помощью иммунной электронной микроскопии. Так, на ультраструктурном уровне с помощью поликлональных антител в биоптатах кожи больных иммунокомплексным васкулитом показано осаждение комплементсодержащих комплексов на люминальной поверхности мембран эндотелиоцитов и на инфильтрирующих стенку сосуда ПЯЛ [Boom В. W. et al., 1989]. Лейкоцитарная реакция сопровождается высвобождением из лейкоцитов медиаторов воспаления — катионных лизосомных белков, гидролаз, перекисных радикалов, приводящих к выраженной деструкции ткани. Высвобождение медиаторов из нейтрофилов стимулируется ФАТ, рецепторы к которому содержатся на поверхности нейтрофилов [Warren J. S. et al., 1989]. Существенна также роль тромбоцитов в качестве источника гистамина и серото-нина.
При преобладании в генезе васкулита реакций ГЗТ развитие воспаления определяется главным образом специфическим взаимодействием Т-лимфоцитов с сосудистыми, в первую очередь эндотелиальными, антигенами. Ведущую роль при этом играют Т-лимфоциты подтипа CD, которые, как установлено на примере васкулита сетчатки при симпатической офтальмии, доминируют в составе клеточного инфильтрата, в то время как число клеток подтипа CD8 и В-лимфоцйтов незначительно [Chan С. et al., 1986].
Среди многочисленных антигенов, экспрессируемых эндотелио-цитами (МНС, HLA, ABH, H4/H18, антиген фактора VIII и др.), в индукции реакций ГЗТ особое значение придается антигенам класса. I HLA (DR, DP, DQ), экспрессия которых индуцируется медиаторами Т-клеток — лимфокинами, интерфероном [Brasile L. et al., 1989; Chan С. et al., 1987; Moore P. M., 1989]. Эти антигены стимулируют хпррлиферацию Т-клеток и реагируют с Т-хелперами, что ведет к высвобождению медиаторов ГЗТ (интерферон, интер-лейкины, ФНО), повреждению эндотелия с выделением из него тромбопластина, простациклина, ФАТ.
Клиническим выражением участия медиаторов ГЗТ в развитии васкулитов служит повышение их содержания в сыворотке больных. Так, при болезни Кавасаки в сыворотке резко возрастает концентрация ФНО [Lang В. A. et al., 1989], при болезни Черджа — Строе, узелковом периартериите — ИЛ-2 и а-интерферона [Grau G. E. et al., 1989].
Большую роль среди эндотелиальных антигенов играет антиген фактора VIII (фактора Виллебранда), идентификация которого в плазме крови больных при ряде системных васкулитов (узелковый периартериит, системная красная волчанка, нейроваскулит и др.) считается диагностическим критерием сосудистых поражений [Lie J. Т., 1988; Moore P. M., 1989].
С эндотелиальными антигенами, по-видимому, в значительной мере связана органная специфичность локализации васкулитов, так как именно эндотелиоциты содержат органоспецифические антигены. Например, эндотелиальные клетки сосудов головного мозга крысы, помимо общих для эндотелия антигенов (МЕ-2, ACEJ, обладают антигенами, специфичными для клеток головного мозга (Thy-1, ВАТ, МВЕ) [Moore P. M., 1989].
Имеются экспериментальные данные, согласно которым развитие мононуклеарно-клеточного (пролиферативного) васкулита (т. е. васкулита в условиях ГЗТ) у мышей С57В1/6 связано с экспрессией аутосомного мутаитного гена лимфопролиферации 1рг, что сопровождается накоплением в селезенке и лимфатических узлах Т-лим-фоцитов Thy-1, CD4, CD8, В 220 [CernyA. et al., 1989].
Следует заметить, что определяющие развитие васкулитов реакции ГНТ и ГЗТ обычно не происходят изолированно, а тесно взаимосвязаны и один тип реакции трансформируется в другой. Поэтому правильнее говорить лишь о преобрадании той или иной реакции в генезе васкулита. Так, при феномене Артюса можно считать, что преобладает ГНТ, а при феномене Овари — ГЗТ, хотя при том и другом феномене происходит смена реакций [Серов В. В. и др., 1970; Серов В. В., 1990; Ярыгин Н. Е. и др., 1980]. Смена фаз ГНТ и ГЗТ отмечена при гранулематозе Вегенера [Van der WoudeF.J. et al., 1989], болезни Кавасаки [Lie J. Т., 1988].