Воспалительный процесс

Другим цитокином, также нарабатывающимся клеткой в результате презентации чужеродного антигена HLA II класса, является фактор некроза опухоли (ФНО), получивший в англоязычной литературе название «tumor necrotic factor (TNF)», или «кахексии». Последний представляет собой полипептид с небольшой молекулярной массой, выделяемый макрофагами, как это было показано в ранних работах. В настоящее время установлено, что ФНО продуцируется также эндотелием и гладкомышечными клетками крупных сосудов [Warner S. J., Libby P. P., 1989]. Заслуживает внимания определенная взаимозависимость действия этих двух цитокинов.
В литературе сложилось определенное представление, что ФНО выступает в качестве индуктора наработки моноцитами крови и эндотелием сосудов ИЛ-1 [Libby P. P. et al., 1986; Naneroth P. P. et 1986]. Более того, обнаружены звенья, обусловливающие замкнутый самоподдерживающийся процесс. Это касается еще одной группы клеточных медиаторов — интерферонов, участвующих в рассматриваемых клеточных взаимодействиях. Речь идет об усилении под действием ФНО синтеза эндогенного интерферона [Kohage М. et al., I986], который в культуре ткани усиливает экспрессию HLA. Это показано в отношении антигенов I класса эндотелия сосудов, HLA антигенов кератиноцитов человека, клеток лимфо-бластоидных линий человека [Basham Т. Y. et al., 1985; Collins T. et al., 1986; Amaldi I. et al., 1989]. Выраженная экспрессия антигенов гистосовместимости отмечалась уже через 24—48 ч после начала культивирования клеток лимфобластоидной линии. Некоторые авторы даже высказывают суждение, что интерферон ведет себя в качестве промотора генов HLA [Виггопе О. R. et al., 1985; Girdlstone J., Milstein С, 1988; Hakem R. et al., 1989].
Таким образом, можно в общих чертах представить себе картину каскада взаимообусловливающих действий цитокинов. Поступление в организм чужеродного антигена, например вируса или эндотоксина бактерий, быстро, еще до появления ранних признаков иммунной реакции, приводит к ряду важных событий в клетке. Последнее связано с соединением эндотоксина или другого антигена с HLA II класса, которые выступают в качестве универсальных рецепторов. В этом процессе принимает участие ряд клеток иммунной и неиммунной системы. Обязательным условием участия этих клеток в происходящих событиях является экспрессия на них в естественных условиях HLA II класса.

Взаимодействие HLA II класса с чужеродным антигеном воспринимается клеткой как сигнал, на который она реагирует продукцией ряда цитокинов (ФНО и ИЛ-1), которые не только запускают иммунитет^ но и участвуют в формировании реакции иммунного воспаления. Оба цитокина ведут себя как эндогенные пирогены. Появление их в организме сопровождается выраженным повышением температуры тела. Местно эти клеточные медиаторы обусловливают дилатацию мелких сосудов и нарушение гемодинамики (замедление кровотока), увеличение прокоагулянтной активности крови, возрастание способности лейкоцитов прикрепляться к эндотелию сосудов [Nawroth P. P., Stern D. М., 198,6; PaberJ.S. et al., 1986; BeutlenB., CeramiA., 1987]. В силу того что указанные выше проявления воспаления часто приводили к некрозу опухолевой ткани, один из упомянутых выше цитокинов получил первоначально название «фактор некроза опухоли», закрепившееся за ним, хотя рамки его физиологического действия значительно шире. Большинство эффектов воспаления могут быть объяснены с позиции участия Цитокинов. Более того, имеются данные, свидетельствующие о том, что биологически активные вещества, общепризнанные медиаторы воспаления, —. гистамин и серотонин вызывают секрецию ИЛ-1 мононуклеарными клетками [Paegelov I. A., Werner H., 1988]. В связи с этим не вызывает удивления тот факт, что дексаметазон (противовоспалительный препарат негормональной природы) оказывает выраженное влияние на уровень ИЛ-1, оказывая ингибирующее действие на его продукцию {Durum S. К. et al., 1985]. Можно поэтому предполагать, что характер воспалительных и иммунных процессов в большой степени определяется активностью генов гистосовмести-мости.

Приведенные данные литературы позволяют высказать некоторые соображения относительно общей схемы возможного участия HLA в воспалении. Началом процесса, по-видимому, служит вирусное или бактериальное воздействие на организм. В ответ на контакт чужеродного антигена с HLA II класса макрофаги, В-лимфоциты и другие клетки иммунной системы отвечают выработкой ряда цитокинов — медиаторов воспаления (ФНО, ИЛ-1). В этом процессе также участвуют клетки неиммунной системы («пограничных тканей») с экспрессированными на них молекулами HLA II класса. Действие цитокинов, кроме запуска иммунитета, реализуется в активации общих и местных систем воспаления (схема 7.1), причем неиммунное воспаление развивается существенно раньше, чем появляются первые признаки иммунной реакции. На этом процесс, однако, не останавливается. Развитие его происходит по каскадному принципу. Циклокины ФНО и ИЛ-1 индуцируют наработку эндогенного интерферона (ФНО) и других клеточных медиаторов, которые местно обладают способностью воздействовать на систему генов гистосовместимости. Действие интерферона представляется чрезвычайно важным. Во-первых, он усиливает экспрессию HLA на клетках моноцитарно-макрофагального ряда, обычно «презентиру-ющих» чужеродные антигены. Во-вторых, он обусловливает экспрессию HLA II класса на некоторых неиммунных клетках, которые в нормальных условиях не имеют этих антигенов. Это вызывает несвойственные им функции «презентации» чужеродных антигенов, что расширяет наработку цитокинов — медиаторов воспаления и местные проявления этой реакции. Кроме того, появление клеток, удерживающих чужеродные антигены или их фрагменты, приводит к накоплению вокруг них ПЯЛ, лимфоцитов, макрофагов и других клеток, участвующих в кооперативных взаимоотношениях при формировании иммунного ответа и фактически осуществляющих воспалительную инфильтрацию ткани. Результатом развертывающихся событий становится воспаление, сопровождающееся развитием аутоиммунного поражения клеток, взявших на себя несвойственную функцию «презентации» чужеродных антигенов. Продукты деградирующих клеток активируют макрофагальную систему с последующей наработкой специфических антител и эффекторных клеток — иммунных киллеров, выполняющих главную функцию в иммунном воспалении. Антигены гистосовместимости осуществляют важную гомеостатическую функцию видовой и индивидуальной реакции организма на чужеродный антиген микробного и, очевидно, тканевого происхождения.