Воспалительный процесс

Другим цитокином, также нарабатывающимся клеткой в результате презентации чужеродного антигена HLA II класса, является фактор некроза опухоли (ФНО), получивший в англоязычной литературе название «tumor necrotic factor (TNF)», или «кахексии». Последний представляет собой полипептид с небольшой молекулярной массой, выделяемый макрофагами, как это было показано в ранних работах. В настоящее время установлено, что ФНО продуцируется также эндотелием и гладкомышечными клетками крупных сосудов [Warner S. J., Libby P. P., 1989]. Заслуживает внимания определенная взаимозависимость действия этих двух цитокинов.
В литературе сложилось определенное представление, что ФНО выступает в качестве индуктора наработки моноцитами крови и эндотелием сосудов ИЛ-1 [Libby P. P. et al., 1986; Naneroth P. P. et 1986]. Более того, обнаружены звенья, обусловливающие замкнутый самоподдерживающийся процесс. Это касается еще одной группы клеточных медиаторов — интерферонов, участвующих в рассматриваемых клеточных взаимодействиях. Речь идет об усилении под действием ФНО синтеза эндогенного интерферона [Kohage М. et al., I986], который в культуре ткани усиливает экспрессию HLA. Это показано в отношении антигенов I класса эндотелия сосудов, HLA антигенов кератиноцитов человека, клеток лимфо-бластоидных линий человека [Basham Т. Y. et al., 1985; Collins T. et al., 1986; Amaldi I. et al., 1989]. Выраженная экспрессия антигенов гистосовместимости отмечалась уже через 24—48 ч после начала культивирования клеток лимфобластоидной линии. Некоторые авторы даже высказывают суждение, что интерферон ведет себя в качестве промотора генов HLA [Виггопе О. R. et al., 1985; Girdlstone J., Milstein С, 1988; Hakem R. et al., 1989].
Таким образом, можно в общих чертах представить себе картину каскада взаимообусловливающих действий цитокинов. Поступление в организм чужеродного антигена, например вируса или эндотоксина бактерий, быстро, еще до появления ранних признаков иммунной реакции, приводит к ряду важных событий в клетке. Последнее связано с соединением эндотоксина или другого антигена с HLA II класса, которые выступают в качестве универсальных рецепторов. В этом процессе принимает участие ряд клеток иммунной и неиммунной системы. Обязательным условием участия этих клеток в происходящих событиях является экспрессия на них в естественных условиях HLA II класса.

Взаимодействие HLA II класса с чужеродным антигеном воспринимается клеткой как сигнал, на который она реагирует продукцией ряда цитокинов (ФНО и ИЛ-1), которые не только запускают иммунитет^ но и участвуют в формировании реакции иммунного воспаления. Оба цитокина ведут себя как эндогенные пирогены. Появление их в организме сопровождается выраженным повышением температуры тела. Местно эти клеточные медиаторы обусловливают дилатацию мелких сосудов и нарушение гемодинамики (замедление кровотока), увеличение прокоагулянтной активности крови, возрастание способности лейкоцитов прикрепляться к эндотелию сосудов [Nawroth P. P., Stern D. М., 198,6; PaberJ.S. et al., 1986; BeutlenB., CeramiA., 1987]. В силу того что указанные выше проявления воспаления часто приводили к некрозу опухолевой ткани, один из упомянутых выше цитокинов получил первоначально название «фактор некроза опухоли», закрепившееся за ним, хотя рамки его физиологического действия значительно шире. Большинство эффектов воспаления могут быть объяснены с позиции участия Цитокинов. Более того, имеются данные, свидетельствующие о том, что биологически активные вещества, общепризнанные медиаторы воспаления, —. гистамин и серотонин вызывают секрецию ИЛ-1 мононуклеарными клетками [Paegelov I. A., Werner H., 1988]. В связи с этим не вызывает удивления тот факт, что дексаметазон (противовоспалительный препарат негормональной природы) оказывает выраженное влияние на уровень ИЛ-1, оказывая ингибирующее действие на его продукцию {Durum S. К. et al., 1985]. Можно поэтому предполагать, что характер воспалительных и иммунных процессов в большой степени определяется активностью генов гистосовмести-мости.

Приведенные данные литературы позволяют высказать некоторые соображения относительно общей схемы возможного участия HLA в воспалении. Началом процесса, по-видимому, служит вирусное или бактериальное воздействие на организм. В ответ на контакт чужеродного антигена с HLA II класса макрофаги, В-лимфоциты и другие клетки иммунной системы отвечают выработкой ряда цитокинов — медиаторов воспаления (ФНО, ИЛ-1). В этом процессе также участвуют клетки неиммунной системы («пограничных тканей») с экспрессированными на них молекулами HLA II класса. Действие цитокинов, кроме запуска иммунитета, реализуется в активации общих и местных систем воспаления (схема 7.1), причем неиммунное воспаление развивается существенно раньше, чем появляются первые признаки иммунной реакции. На этом процесс, однако, не останавливается. Развитие его происходит по каскадному принципу. Циклокины ФНО и ИЛ-1 индуцируют наработку эндогенного интерферона (ФНО) и других клеточных медиаторов, которые местно обладают способностью воздействовать на систему генов гистосовместимости. Действие интерферона представляется чрезвычайно важным. Во-первых, он усиливает экспрессию HLA на клетках моноцитарно-макрофагального ряда, обычно «презентиру-ющих» чужеродные антигены. Во-вторых, он обусловливает экспрессию HLA II класса на некоторых неиммунных клетках, которые в нормальных условиях не имеют этих антигенов. Это вызывает несвойственные им функции «презентации» чужеродных антигенов, что расширяет наработку цитокинов — медиаторов воспаления и местные проявления этой реакции. Кроме того, появление клеток, удерживающих чужеродные антигены или их фрагменты, приводит к накоплению вокруг них ПЯЛ, лимфоцитов, макрофагов и других клеток, участвующих в кооперативных взаимоотношениях при формировании иммунного ответа и фактически осуществляющих воспалительную инфильтрацию ткани. Результатом развертывающихся событий становится воспаление, сопровождающееся развитием аутоиммунного поражения клеток, взявших на себя несвойственную функцию «презентации» чужеродных антигенов. Продукты деградирующих клеток активируют макрофагальную систему с последующей наработкой специфических антител и эффекторных клеток — иммунных киллеров, выполняющих главную функцию в иммунном воспалении. Антигены гистосовместимости осуществляют важную гомеостатическую функцию видовой и индивидуальной реакции организма на чужеродный антиген микробного и, очевидно, тканевого происхождения.

За последние годы установлены высококоррелятивные связи между рядом воспалительных заболеваний и HLA II класса. Установление причин образования этих ассоциаций на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях остается задачей ближайшего будущего. Пока же можно лишь отметить, что лица, имеющие в своем генотипе аллели D/DR3, D/DR4, D/DR5, в значительной мере подвержены риску заболеть аутоиммунным заболеванием — идиопатической аддисоновой болезнью, инсулинзависимым диабетом (инсулит), тиреоидитом Хашимото и др., в основе которых лежит иммунное воспаление. Упомянутые заболевания определенным образом связаны с генетическими особенностями экспрессии HLA (см. ниже).
Антигены гистосовместимости человека играют определенную роль и при неиммунном воспалении. Последнее развивается вскоре после воздействия фактора, нарушающего антигенный гомеостаз организма. Эта реакция возникает значительно раньше иммунного воспаления.
С антигенами гистосовместимости прочно связывают продукцию некоторых гуморальных клеточных медиаторов, осуществляющих запуск воспаления или участвующих в опосредовании этой реакции. Наряду с клетками иммунной системы в этом процессе участвуют также клетки неиммунной системы, в естественных условиях содержащие антигены HLA II класса. Пусковым моментом, очевидно, служит взаимодействие чужеродного антигена с HLA II класса, который клетка воспринимает как сигнал к наработке ряда биологически активных веществ — цитокинов, в том числе и многих медиаторов воспаления. Речь идет о выработке интерлейкина 1 (ИЛ-1), что показано in vitro, клетками моноцитарно-макрофагального происхождения, В-лимфоцитами, эпителием кожи (клетками Лан-герганса), эндотелием крупных кровеносных сосудов, дендритными клетками [BjerkeS., Gandernaoc G., 1985; Dibby P. et al., 1986; Naneroth P. P. et al., 198C]. Отмечена продукция ИЛ-1 также ке-ратиноцитами кожи [Luger Т. A. et al., 1985]. Этому процессу, очевидно, предшествует активация генов гистосовместимости человека, обусловливающая экспрессию HLA II класса [Basham Т. Y. et al., 1985].

В литературе имеется единая точка зрения, согласно которой бактерии рода Klebsiella и Yersinia выступают в качестве патогенетического начала рассматриваемых артропатий и поражений слизистых оболочек. Некоторым исследователям удалось установить, что антигенная близость клебсиеллы и больного, положительного по HLA-B27, лежит в основе пониженного антибактериального иммунитета к этому инфекционному агенту [EbringerR. et al., 1979; GeczyA. F. et al.,. 1983]. Установлено, что лимфоциты HLA-B27-положительных больных не показывали бластной трансформации в краткосрочной культуре при стимуляции ее клебсиеллой в отличие от лимфоцитов здорового лица. Иммунные антитела к клебсиелле были способны разрушать in vitro лимфоциты больных АС. В то же время сыворотка не реагировала с лимфоцитами здоровых лиц, содержащими HLA-B27. Важно отметить, что сыворотка против клебсиеллы в семейных исследованиях лизировала лимфоциты только членов семьи пробанда, содержащие HLA-B27. В культуре ткани клебсиелла была способна в течение нескольких часов трансформировать антиген. Однако это касалось лишь лимфоцитов HLA-B27-положительных лиц. Имеются и другие факты, свидетельствующие о том, что в основе предрасположенности лиц, положительных по HLA-B27, лежит антигенное сходство индивидуума с инфекционным агентом [Зотиков Е. А. и др., 1985].
Согласно предположениям этих авторов, присутствие в инфекционном агенте антигена, сходного или тождественного HLA-B27, вызывает сенсибилизацию к нему у больных, не содержащих этот антиген. Из 40 больных с периферической формой болезни Бехтерева, болезнью Рейтера и иерсиниозной артропатией были отобраны лица, у которых отсутствовали HLA-B27. Среди последних у 3 больных были обнаружены антитела, сходные по специфичности с анти-Н1А-В27. Однако сходство было неполным и затрагивало, очевидно, не все детерминанты, определяющие HLA-B27, что согласуется с данными других авторов [Grumel F. С. et al., 1982], которые с помощью моноклональных антител установили ряд аллогенных вариантов HLA-B27.

С HLA II класса связана важная функция презентации макрофагом или другой клеткой чужеродного антигена Т-хелперу. Принято считать, что сначала вспомогательные клетки фагоцитируют (пиноцитируют) чужеродный антигенный материал и расщепляют до пептидов. Фрагментированные пептиды путем экзоцитоза транспортируются HLA 11 класса на поверхность клетки, где они и распознаются Т-лимфоцитом. Стимулированный Т-хелпер активирует определенный клон В-лимфоцитов, осуществляет запуск их пролиферации и последующей дифференцировки. Процесс наработки антител находится под контролем Т-супрессоров, которые останавливают их излишнюю продукцию, когда у организма отпала в этом необходимость.
Таким образом, имеются несомненные свидетельства участия HLA I и II классов в процессах клеточных взаимодействий иммунной системы. Последние обусловливают формирование антител и эф-фекторных клеток, осуществляющих основные функции при иммунном воспалении.
Полученные данные, свидетельствующие о выраженной предрасположенности к определенным заболеваниям лиц, имеющих в своем генотипе некоторые HLA. Речь идет, очевидно, о заболеваниях, обусловленных существованием общих антигенов у макроорганизма и инфекционного агента, вызвавшего заболевание. Наиболее четкая корреляция установлена в отношении антигена HLA-B27 у больных с выраженной воспалительной реакцией, характеризующейся поражением костей, синовиальных и слизистых оболочек. Этот антиген среди смешанной популяции людей, проживающих в средней части Европы, встречается с частотой около 9%. Частота выявления антигена возрастает до 96% у больных анкилозирующим спондилитом (АС) и до 70—80% у больных с синдромом Рейтера [Schlosstein L. et al., 1973; Morris R.I. et al., 1974].

Определенное значение в генетической рестрикции принадлежит также HLA II класса. Некоторые авторы обнаружили, что лизис инфицированных вирусом простого герпеса клеток-мишеней наилучшим образом осуществляется аутолитичными с маркером CD4 или CD8 лимфоцитами иммунных лиц. Несколько меньшей активностью обладают аллогенные лимфоциты, полученные от HLA-DR-совместимых лиц. Более чем в 4 раза снижается активность лимфоцитов, полученных от HLA-несовместимых лиц [Тогреу D. et al., 1988; Schmid D. S., 1988]. В опытах in vitro показано, что межклеточные регуляторные взаимодействия, в частности ингибиция роста эритроидных и гранулоцитарно-макрофагальных колоний человека, осуществляются Т-клетками супрессорного типа при условии рестрикции по HLA II класса [Torok-Storb В., Hansen J., 1982; Upton J. M., 1985; Vinci G. et al., 1988].
He лишено определенного основания суждение о том, что генетическая рестрикция функции Т-лимфоцитов с маркером CD8 осуществляется через HLA I класса. В то же время функция Т-лимфоцитов с маркером CD4 рестриктируется через HLA II класса [Blustone J. A., Matis L. A., 1989].

Ко II классу HLA относятся антигены, кодируемые локусами DR, DP, DQ. Продукты аллелей локусов DR и DQ устанавливают с помощью тестовых анти-Н1А-сывороток в лимфоцитотоксическом тесте. Продукты аллелей локуса DP определяют с помощью одной из разновидностей смешанной культуры лимфоцитов — примиро-ванных лимфоцитов — primed lymphocyte typing [Sheehy M. et al., 1975]. Молекула HLA II класса состоит из двух цепей. Молекулярная масса а-цепи 34 000, /?-цепи 28 000. Внеклеточная часть обеих цепей включает 198 аминокислот и состоит из двух доменов. Полиморфизм HLA определяется главным образом л-цепью. а- и £-цепи кодируются разными участками HLA-D региона: D/DRC, D/DR^, D/DQa, D/DOjS, D/DPp [Stetler D. et al., 1982; Cordoba S. et al., 1989].
HLA II класса экспрессированы в норме не на всех клетках человека. Их обнаруживают на клетках иммунной системы (моноцитах — макрофагах, В-лимфоцитах, активированных Т-лимфоци-тах, ПЯЛ), а также на ряде клеток, прямо не связанных с иммунной системой. К ним относятся в первую очередь клетки так называемых пограничных тканей, к которым причисляют клетки эпителия кожи и слизистых оболочек, эндотелий кровеносных сосудов, а также дендритные клетки.
В организме HLA I и II классов выполняют важную функцию. Они маркируют все ядросодержащие клетки и обеспечивают распознавание по этим антигенам собственных клеток организма. Маркерная функция определяет также индивидуальный тип работы клеточных систем иммунитета, в том числе эффектррных и регу-ляторных клеток. Речь идет о способности иммунных Т-лимфоцитов (Т-киллеров) уничтожать пораженные вирусом клетки лишь в том случае, если они имеют одинаковые HLA. Это явление получило название HLA-ограничения клеточного лизиса — HLA restriction of cell lysis RCL [Zinkernagel R. M., Doherty P. C, 1974]. Разрушение клеток-мишеней антигенной принадлежности HLA-B7, инфицированной вирусом гриппа, киллерами, включающими HLA-B7, значительно выраженнее, чем киллерами, не имеющими этого антигена [DickmeissE. et al., 1977; McMichael A. J. et al., 1977].